Bristol Myers Squibb macht Immunologie zur Hautsache.

Unsere Mission bei Bristol Myers Squibb ist die Erforschung, Entwicklung und Bereitstellung von innovativen Medikamenten, die Patient:innen dabei helfen, schwere Erkrankungen zu überwinden. Unsere Vision dabei: Das Leben von Patient:innen durch Forschung und Wissenschaft zu verbessern.

Als ein weltweit führendes biopharmazeutisches Unternehmen haben wir eine vielfältige und vielversprechende Pipeline: mehr als 50 Wirkstoffehttps://www.bms.com/researchers-and-partners/in-the-pipeline.html Stand April 29, 2022 (Aufgerufen am 01.07.2022) sind in der Entwicklung, über 40 Krankheitsgebietehttps://www.bms.com/researchers-and-partners/in-the-pipeline.html Stand April 29, 2022 (Aufgerufen am 01.07.2022)  werden erforscht.
 

Die Immunologie inklusive der Dermatologie zählt zu einem unserer Forschungsschwerpunkte. Hier kombinieren wir über 20-jährige Erfahrung mit Innovation im Kampf gegen immunvermittelte, chronisch-inflammatorische Erkrankungen.

Psoriasis ist eine recht häufige Erkrankung: 2 bis 3 % der europäischen Bevölkerung leiden daran.Schäfer T. Epidemiology of psoriasis. Review and the German perspective. Dermatol. 2006;212:327-337.  In Deutschland sind es rund 2 Millionen Menschen.Augustin M et al. The German National Program on Psoriasis Health Care 2005-2015: results and experiences. Arch Dermatol Res. 2016;308:389-400.  Die Plaque-Psoriasis (Psoriasis vulgaris) ist dabei mit fast 90% die häufigste Form.Griffiths CE, Barker JN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet. 2007;370:263-271. Mahil SK et al. Update on psoriasis immunopathogenesis and targeted immunotherapy. Semin Immunopathol. 2016;38:11-27.

Die Plaque-Psoriasis ist eine komplexe, multifaktoriell-bedingte, immunvermittelte, chronisch-inflammatorische Erkrankung.Di Cesare A et al. The IL-23/Th17 Axis in the Immunopathogenesis of Psoriasis. J Invest Dermatol. 2009;129:1339-1350. Chan TC et al. Interleukin 23 in the skin: role in psoriasis pathogenesis and selective interleukin 23 blockade as treatment. Ther Adv Chronic Dis. 2018;9:111-119. Girolomoni G et al. The role of IL‐23 and the IL‐23/TH17 immune axis in the pathogenesis and treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31:1616-1626. Die Krankheit manifestiert sich vor allem auf der Haut als charakteristische Plaques: erythematöse, leicht erhabene, mit silbrigen Schuppen bedeckte, gut abgegrenzte und oft juckende Hautläsionen.Ein schubförmiger Verlauf ist häufig.Mahil SK et al. Update on psoriasis immunopathogenesis and targeted immunotherapy. Semin Immunopathol. 2016;38:11-27. Menter A. Psoriasis and psoriatic arthritis overview. Am J Mang Care. 2016;22:s216-224. Elsner P, Norgauer J. Psoriasis Diagnostisches und therapeutisches Management. Thieme, 2009. Global report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization.

Systemische Erkrankung mit Begleiterkrankungen

Als systemische Erkrankung betrifft die Plaque-Psoriasis nicht nur die Haut, sondern den ganzen Körper.Takeshita J et al. Psoriasis and Comorbid Diseases Part I. Epidemiology. J Am Acad Dermatol. 2017;76:377-390. Die Mehrheit der Betroffenen hat mindestens eine Begleiterkrankung, wie Psoriasis-Arthritis, Übergewicht, Depressionen, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder chronisch-inflammatorische Darmerkrankungen.Takeshita J et al. Psoriasis and Comorbid Diseases Part I. Epidemiology. J Am Acad Dermatol. 2017;76:377-390. Lebwohl MG et al. US Perspectives in the Management of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: Patient and Physician Results from the Population-Based Multinational Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (MAPP) Survey. Am J Clin Dermatol. 2016;17:87-97. Kimball AB et al. National Psoriasis Foundation Clinical Consensus on Psoriasis Comorbidities and Recommendations for Screening. J Am Acad Dermatol. 2008;58:1031-1042. Das Mortalitätsrisiko ist bei Betroffenen erhöht.Semenov YR et al. Psoriasis and mortality in the United States: Data from the National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Acad Dermatol. 2021;85:396-403.

Psoriasis geht mit einer hohen psychischen Belastung einher

Nicht nur der körperliche Leidensdruck der Betroffenen ist aufgrund der Psoriasis-Symptomatik und möglichen Begleiterkrankungen hoch, sondern auch der seelische Leidensdruck.Global report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization. Kouris A et al. Psychological parameters of psoriasis. Psychiatriki. 2017;28:54-59. Die Lebensqualität ist oft stark vermindert.Global report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization. Kouris A et al. Psychological parameters of psoriasis. Psychiatriki. 2017;28:54-59. Nahezu alle Lebensbereiche werden von der Psoriasis-Erkrankung beeinflusst und ein ganz normaler Alltag ist kaum möglich.Global report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization.

Häufig geht die Psoriasis einher mit:

• Stigmatisierung, Angst vor AusgrenzungGlobal report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization. Kouris A et al. Psychological parameters of psoriasis. Psychiatriki. 2017;28:54-59. Chen A et al. Stigmatization in Psoriasis. J Psoriasis Psoriatic Arthritis. 2018;3:100-106.
• Schamgefühl, geringem Selbstbewusstsein, vermindertem Selbstwertgefühl, sozialem RückzugGlobal report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization. Kouris A et al. Psychological parameters of psoriasis. Psychiatriki. 2017;28:54-59.
• Psychischen Erkrankungen insb. Depressionen, aber auch Angstzuständen, Selbstmordgedanken, Alkoholabhängigkeit und NikotinsuchtGlobal report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization. Kouris A et al. Psychological parameters of psoriasis. Psychiatriki. 2017;28:54-59.
• Sozialen und beruflichen ProblemenGlobal report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization.
• Alltäglichen Beeinträchtigungen u. a. bei der Kleiderwahl, Badroutine, beim Sport, Schlaf, im sozialen Leben, Liebesleben und BerufGlobal report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization. Dubertret L et al. European patient perspectives on the impact of psoriasis: the EUROPSO patient membership survey. Br J Dermatol. 2006;155:729-736.

Bei der Entwicklung der multifaktoriell-bedingten Plaque-Psoriasis spielen genetische Faktoren wie auch Umweltfaktoren eine Rolle.Hawkes JE et al. Psoriasis Pathogenesis and the Development of Novel, Targeted Immune Therapies. J Allergy Clin Immunol. 2017;140:645-653. Harden JL et al. The Immunogenetics of Psoriasis: A Comprehensive Review. J Autoimmun. 2015;64:66-73. Gupta R et al. Genetic Epidemiology of Psoriasis. Curr Dermatol Rep. 2014;3:61-78. Kamiya K et al. Risk Factors for the Development of Psoriasis. Int J Mol Sci. 2019;20:4347.  Meist bricht die Erkrankung aus, wenn Triggerfaktoren, wie Infektionen oder psychischer Stress, auftreten.Global report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization. Gupta R et al. Genetic Epidemiology of Psoriasis. Curr Dermatol Rep. 2014;3:61-78. Kamiya K et al. Risk Factors for the Development of Psoriasis. Int J Mol Sci. 2019;20:4347. Die Trigger können zugleich im späteren Krankheitsverlauf neue Schübe auslösen.Global report on psoriasis. (2016). Geneva, Switzerland: World Health Organization.

Die Plaque-Psoriasis beruht auf einer Dysregulation des Immunsystems, die zu einer abnormalen Differenzierung und Hyperproliferation von Keratinozyten und zur Entzündung führt. Ursächlich ist eine komplexe Wechselwirkung zwischen verschiedenen Immunzellen, wie dendritischen Zellen und T-Helferzellen, welche die Plaques infiltrieren, proinflammatorischen Zytokinen und Keratinozyten. Wichtige beteiligte Zytokine sind dabei u. a. die Interleukine (IL) IL-12, IL-17, IL-22 und IL-23, der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) sowie Interferone (INF).Mahil SK et al. Update on psoriasis immunopathogenesis and targeted immunotherapy. Semin Immunopathol. 2016;38:11-27. Di Cesare A et al. The IL-23/Th17 Axis in the Immunopathogenesis of Psoriasis. J Invest Dermatol. 2009;129:1339-1350. Chan TC et al. Interleukin 23 in the skin: role in psoriasis pathogenesis and selective interleukin 23 blockade as treatment. Ther Adv Chronic Dis. 2018;9:111-119. Girolomoni G et al. The role of IL‐23 and the IL‐23/TH17 immune axis in the pathogenesis and treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31:1616-1626. Menter A. Psoriasis and psoriatic arthritis overview. Am J Mang Care. 2016;22:s216-224.

Dysregulation der IL-23/Th17-Achse und
TYK2 spielen zentrale Rolle

Nach heutigem Forschungsstand ist bei der Pathogenese der Plaque-Psoriasis die Dysregulation der Interleukin-23/Typ-17-T-Helferzellen-Achse (IL-23/Th17-Achse) besonders entscheidend:Mahil SK et al. Update on psoriasis immunopathogenesis and targeted immunotherapy. Semin Immunopathol. 2016;38:11-27. Di Cesare A et al. The IL-23/Th17 Axis in the Immunopathogenesis of Psoriasis. J Invest Dermatol. 2009;129:1339-1350. Chan TC et al. Interleukin 23 in the skin: role in psoriasis pathogenesis and selective interleukin 23 blockade as treatment. Ther Adv Chronic Dis. 2018;9:111-119. Girolomoni G et al. The role of IL‐23 and the IL‐23/TH17 immune axis in the pathogenesis and treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31:1616-1626. Menter A. Psoriasis and psoriatic arthritis overview. Am J Mang Care. 2016;22:s216-224. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn’s disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis. 2018;77:175-187. Min X et al. Structural and Functional Characterization of the JH2 Pseudokinase Domain of JAK Family Tyrosine Kinase 2 (TYK2). J Biol Chem. 2015;290:27261-27270.

• IL-23 wird von dendritischen Zellen, welche die Plaques infiltrieren, produziert und aktiviert die ebenfalls in großer Anzahl in den Plaques vorhandenen Typ-17-T-Helferzellen (Th17-Zellen).
• Die IL-23-Signalübertragung in Th17-Zellen erfolgt dabei mittels IL-23-Rezeptor. Zur Aktivierung der intrazellulären Signalkaskade sind zudem die Tyrosinkinase 2 (TYK2) und die Januskinase 2 (JAK2) zwingend erforderlich, da der IL-23-Rezeptor keine eigene Enzymaktivität besitzt.
• Durch die IL-23-Signalübertragung wird die Produktion von IL-17 und anderen proinflammatorischen Zytokinen angestoßen, welche zur ungebremsten Vermehrung von Keratinozyten und zum Entzündungsgeschehen beitragen.
• TYK2 ist somit ein Schlüsselmolekül in der IL-23/Th17-Entzündungsachse bei Plaque-Psoriasis.

Zur Behandlung der Plaque-Psoriasis stehen Topika, Phototherapien, konventionelle systemische Therapien und zielgerichtete moderne systemische Therapien zur Verfügung. Die Therapiewahl hängt vor allem vom Schweregrad der Erkrankung, der Lokalisation der Plaques, der Beeinträchtigung der Lebensqualität und dem Ansprechen auf vorherige Therapien ab. Darüber hinaus sind individuelle Faktoren, wie Begleiterkrankungen und Kinderwunsch, sowie die Therapiepräferenz der Patient:innen entscheidend.Nast A et al. Deutsche S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris, adaptiert von EuroGuiDerm (2021). J Dtsch Dermatol Ges (in print). von Kiedrowski R et al. Empfehlungen für die ambulante Versorgung von Psoriasis vulgaris. Aktualisierter praxisnaher Behandlungspfad. Psoriasis aktuell 2019. onkoderm e.V.

Heutzutage kann eine passende Behandlung die Symptome auf Dauer deutlich reduzieren, die Lebensqualität steigern und den Patient:innen ein fast normales Leben ermöglichen. Zu den wichtigsten Therapiezielen zählen dabei eine möglichst weitgehende Erscheinungsfreiheit, Symptomkontrolle, die Verbesserung der Lebensqualität, ein bestmögliches und schnelles Ansprechen in der Induktionsphase, dauerhafte Wirksamkeit und Krankheitskontrolle. Ein gutes Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil und eine einfache Anwendung sind weitere wichtige Punkte.Nast A et al. Deutsche S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris, adaptiert von EuroGuiDerm (2021). J Dtsch Dermatol Ges (in print). von Kiedrowski R et al. Empfehlungen für die ambulante Versorgung von Psoriasis vulgaris. Aktualisierter praxisnaher Behandlungspfad. Psoriasis aktuell 2019. onkoderm e.V. Lebwohl M et al. Evolution of Patient Perceptions of Psoriatic Disease: Results from the Understanding Psoriatic Disease Leveraging Insights for Treatment (UPLIFT) Survey, inkl. Supplementary Material. Dermatol Ther (Heidelb). 2022;12:61-78.